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自然杀伤乐动体育体育官网娱乐(natural killer cell,NK)是机体重要的免疫乐动体育体育官网娱乐,不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生,能够识别靶乐动体育体育官网娱乐、杀伤介质。乐动体育体育官网娱乐来源NK乐动体育体育官网娱乐确切的来源还不十分清楚,一般认为直接从骨髓中衍生,其发育成熟依赖于骨髓的微环境。小鼠和人的体外实验表明,胸腺乐动体育体育官网娱乐在体外IL-2等乐动体育体育官网娱乐因子存在条件下培养也可诱导出NK乐动体育体育官网娱乐。小鼠脾脏在体内IL-3诱导下可促进NK乐动体育体育官网娱乐的分化。NK乐动体育体育官网娱乐主要分布于外周血中,占PBMC 5~10%,淋巴结和骨髓中也有NK活性,但水平较外周血低。由于NK乐动体育体育官网娱乐具有部分T乐动体育体育官网娱乐分化抗原,如80~90%NK乐动体育体育官网娱乐CD2+,20~30%NK乐动体育体育官网娱乐CD3+(表达CD3ζ链),30%NK乐动体育体育官网娱乐CD8+(α/α)和75~90%NK乐动体育体育官网娱乐CD38+,而且NK乐动体育体育官网娱乐具有IL-2中亲和性受体,在IL-2刺激下可发生增殖反应,活化NK乐动体育体育官网娱乐可产生IFN-γ,因此一般认为NK乐动体育体育官网娱乐与T乐动体育体育官网娱乐在发育上关系更为密切。乐动体育体育官网娱乐表型与T乐动体育体育官网娱乐、B乐动体育体育官网娱乐相比,NK乐动体育体育官网娱乐表面标志的特异性是相对的。人NK乐动体育体育官网娱乐mIg-,部分NK乐动体育体育官网娱乐CD2、CD3和CD8阳性,表达IL-2受体β链 (P75,CD122),CD11b/CD18阳性。常用检测NK乐动体育体育官网娱乐的标记有CD16、CD56、CD57、CD59、CD11b、CD94和LAK-1(见表7-10)。一种稳定表达在NK和LAK乐动体育体育官网娱乐表面的LAK-1分子,120kDa,NK乐动体育体育官网娱乐在IL-2条件下培养20天LAK-1仍为阳性,而HNK-1(CD57)和CD16部分消失。LAK的杀伤活性可被抗LAK-1 McAb所抑制。活化途径编辑通过CD3分子的ζ链NK乐动体育体育官网娱乐不表达TCR/CD3复合物,但部分NK乐动体育体育官网娱乐表达CD3ζ链,当用CD16抗体刺激NK乐动体育体育官网娱乐活化时,ζ链发生酪氨酸磷酸化,引起胞浆内Ca2+ 浓度升高,IP3水平增加,促进乐动体育体育官网娱乐因子合成和ADCC作用。通过CD2分子CD2与CD58相互作用或用CD2McAb刺激可活化NK乐动体育体育官网娱乐,CD3 ζ链发生酪氨酸磷酸化。自然杀伤乐动体育体育官网娱乐刺激因子自然杀伤乐动体育体育官网娱乐刺激因子(natural killer cell stimulatory factor,NKSF) 对NK乐动体育体育官网娱乐有刺激作用。IL-2、IL-12、IFN-α、TNF-α以及白乐动体育体育官网娱乐调节素(leukoregulin,LR) 对NK乐动体育体育官网娱乐的活化和分化有正调节作用,体外培养时加入上述乐动体育体育官网娱乐因子可明显提高NK的杀伤活性。前列腺素 (PG)E1、E2、D2和肾上腺皮质激素等对NK乐动体育体育官网娱乐的活性有抑制作用。NK乐动体育体育官网娱乐表面具有IL-2中亲和性受体,IL-2诱导NK的杀伤活性约需18~24小时。此外,IL-2还可诱导NK乐动体育体育官网娱乐的增殖,一般在刺激后3~4天开始发生增殖,其机理为IL-2可诱导NK乐动体育体育官网娱乐表达IL-2Rα链,新表达的α链与原先乐动体育体育官网娱乐表面的β链和γ链结合形成高亲和性受体,在IL-2存在下刺激NK乐动体育体育官网娱乐发生增殖。IL-2诱导NK乐动体育体育官网娱乐的活性机理尚不清楚,可能与增加乐动体育体育官网娱乐粘附分子的表达,提高对NK抵抗靶乐动体育体育官网娱乐的杀伤活性有关,还可能增加NK乐动体育体育官网娱乐胞浆中的颗粒以及丝氨酸酯酶mRNA的表达,活化和促进杀伤介质的杀伤作用。乐动体育体育官网娱乐功能自然杀伤活性由于NK乐动体育体育官网娱乐的杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性。NK乐动体育体育官网娱乐胞浆丰富,含有较大的嗜天青颗粒,颗粒的含量与NK乐动体育体育官网娱乐的杀伤活性呈正相关。NK乐动体育体育官网娱乐作用于靶乐动体育体育官网娱乐后杀伤作用出现早,在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK乐动体育体育官网娱乐的靶乐动体育体育官网娱乐主要有某些肿瘤乐动体育体育官网娱乐(包括部分乐动体育体育官网娱乐系)、病毒感染乐动体育体育官网娱乐、某些自身组织乐动体育体育官网娱乐(如血乐动体育体育官网娱乐)、寄生虫等,因此NK乐动体育体育官网娱乐是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素,也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。⒈识别靶乐动体育体育官网娱乐 NK乐动体育体育官网娱乐识别靶乐动体育体育官网娱乐是非特异性的,这与CTL识别靶乐动体育体育官网娱乐机理不同,但确切的机理尚未明了。现已知淋巴乐动体育体育官网娱乐功能相关抗原-1(LFA-1)与靶乐动体育体育官网娱乐表面的乐动体育体育官网娱乐间粘附分子-1(ICAM-1)的作用参与NK乐动体育体育官网娱乐的识别过程,抗LFA-1或抗ICAM-1 McAb可抑制NK乐动体育体育官网娱乐的杀伤活性。此外CD2与LFA-3(CD58)结合以及CD56也可能介导NK乐动体育体育官网娱乐与靶乐动体育体育官网娱乐的结合。有关白乐动体育体育官网娱乐分化抗原和粘附分子分别参见第一章和第二章。⒉杀伤介质 主要有穿孔素、NK乐动体育体育官网娱乐毒因子和TNF等。⑴穿孔素: 穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤乐动体育体育官网娱乐胞浆颗粒释放的杀伤靶乐动体育体育官网娱乐的介质,有关穿孔素的结构和功能参见本章第二节。从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤乐动体育体育官网娱乐,抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性。IL-2可提高穿孔素基因的转录。IL-6可以促进IL-2对穿孔素基因转录的诱导作用。丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。⑵ NK乐动体育体育官网娱乐毒因子: NK乐动体育体育官网娱乐可释放可溶性NK乐动体育体育官网娱乐毒因子(NK cytotoxic factor,NKCF),靶乐动体育体育官网娱乐表面有NKCF受体,NKCF与靶乐动体育体育官网娱乐结合后可选择性杀伤和裂解靶乐动体育体育官网娱乐。⑶ TNF:活化的NK乐动体育体育官网娱乐可释放TNF-α和TNF-β(LT),TNF通过①改变靶乐动体育体育官网娱乐溶酶体的稳定性,导致多种水解酶外漏;②影响乐动体育体育官网娱乐膜磷脂代谢;③改变靶乐动体育体育官网娱乐糖代谢使组织中pH降低;④以及活化靶乐动体育体育官网娱乐核酸内切酶,降解基因组DNA从而引起程序性乐动体育体育官网娱乐死亡等机理杀伤靶乐动体育体育官网娱乐。TNF引起乐动体育体育官网娱乐死亡过程要明显慢于穿孔素溶解乐动体育体育官网娱乐的作用过程。表7-12 人和小鼠NK敏感和不敏感靶乐动体育体育官网娱乐(二)ADCC (antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity) 表7-13 NK乐动体育体育官网娱乐产生的乐动体育体育官网娱乐因子。NK乐动体育体育官网娱乐表面具有FcγRⅢA,主要结合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能区),在针对靶乐动体育体育官网娱乐特异性IgG抗体的介导下可杀伤相应靶乐动体育体育官网娱乐。IL-2和IFN-γ明显增强NK乐动体育体育官网娱乐介导的ADCC作用。以前认为在淋巴乐动体育体育官网娱乐中由K乐动体育体育官网娱乐介导ADCC,但至今仍未发现K乐动体育体育官网娱乐特异的表面标记,也不能证实K乐动体育体育官网娱乐是否属于一个独立的乐动体育体育官网娱乐群,很可能NK是介导ADCC的一个主要淋巴乐动体育体育官网娱乐群。具有ADCC功能的乐动体育体育官网娱乐群除NK外,还有单核乐动体育体育官网娱乐、巨噬乐动体育体育官网娱乐、嗜酸性粒乐动体育体育官网娱乐和中性粒乐动体育体育官网娱乐。分泌乐动体育体育官网娱乐因子活化的NK乐动体育体育官网娱乐可合成和分泌多种乐动体育体育官网娱乐因子,发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶乐动体育体育官网娱乐的作用。此外,NK乐动体育体育官网娱乐可抑制PWM体外诱导B乐动体育体育官网娱乐的分化及抗体应答,其机理可能通过直接抑制B 乐动体育体育官网娱乐或抑制辅佐乐动体育体育官网娱乐的抗原提呈作用。NK乐动体育体育官网娱乐通过自然杀伤和ADCC发挥的乐动体育体育官网娱乐毒作用,在机体抗病毒感染、免疫监视中起重要作用。⑴抗病毒感染: NK可选择性地杀伤病毒感染的靶乐动体育体育官网娱乐。由辅佐乐动体育体育官网娱乐或NK乐动体育体育官网娱乐所产生的IFN可协同NK的抗病毒作用,而对正常乐动体育体育官网娱乐 有保护作用。另一方面,病毒感染乐动体育体育官网娱乐表面的 病毒抗原和其它表面分子使得其对NK的杀伤乐动体育体育官网娱乐作用变得更加敏感。在体外,NK可溶解疱疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨乐动体育体育官网娱乐病毒和流感病毒感染的靶乐动体育体育官网娱乐。体内试验表明, NK低活性小鼠品系对某些病毒感染更加敏感;注射抑制NK乐动体育体育官网娱乐的抗Asialo GM1抗体可加重小鼠流感病毒性肺炎。此外,NK乐动体育体育官网娱乐在体外还可杀伤某些细菌、真菌、原虫等,可能与NK乐动体育体育官网娱乐释放某些杀伤介质有关。⑵NK乐动体育体育官网娱乐在免疫监视、杀伤突变的肿瘤乐动体育体育官网娱乐可能比T乐动体育体育官网娱乐具有更重要的作用。某些疾病如Chediak-Higashi或X性联淋巴增殖综合征患者,由于NK功能缺陷对恶性淋巴乐动体育体育官网娱乐增殖疾病特别易感。⑶参与骨髓移植后移植物抗白血病效应 (graft-versus-leukemia effect,GVL): 在体外NK乐动体育体育官网娱乐可杀伤某些淋巴样和髓样白血病乐动体育体育官网娱乐。骨髓移植后数周内,来自供体的NK乐动体育体育官网娱乐在PBL中占相当高的比例。此外,在体内NK乐动体育体育官网娱乐还可杀伤某些不成熟乐动体育体育官网娱乐如骨髓干乐动体育体育官网娱乐、胸腺乐动体育体育官网娱乐亚群等。自然杀伤乐动体育体育官网娱乐是一种乐动体育体育官网娱乐质中具有大颗粒的乐动体育体育官网娱乐,也称NK乐动体育体育官网娱乐。因为其非专一性的乐动体育体育官网娱乐毒杀作用而被命名。没有T乐动体育体育官网娱乐B乐动体育体育官网娱乐所具的受体,不会进行受体的基因重组。但仍具有一些特殊受体,可以活化或抑制其作用。占循环中淋巴乐动体育体育官网娱乐族群的5-10%。和杀死肿瘤乐动体育体育官网娱乐有关,可利用分泌穿孔素及肿瘤坏死因子,摧毁目标乐动体育体育官网娱乐。自然杀伤乐动体育体育官网娱乐属于粒状淋巴乐动体育体育官网娱乐,是人体免疫系统的组成部分。它能迅速溶解某些肿瘤乐动体育体育官网娱乐,因此开发它的抗癌功能是近年来癌症研究的重点。NK乐动体育体育官网娱乐为什么不攻击它的同伴自然杀伤乐动体育体育官网娱乐(黄色)在它们严重破坏机体之前识别并杀死癌乐动体育体育官网娱乐(粉红色)或病毒感染的乐动体育体育官网娱乐。(图片来源:科学的眼睛)人类的免疫系统是非常复杂的,它有着大量不同的乐动体育体育官网娱乐具有各种各样的功能,这确保侵入的微生物如病毒或细菌能够迅速地使之无害并保持整个机体的健康。免疫系统还包括自然杀伤乐动体育体育官网娱乐(NK乐动体育体育官网娱乐),其识别并消除肿瘤或病毒感染的乐动体育体育官网娱乐。因此,NK乐动体育体育官网娱乐对抗人体自身的应激乐动体育体育官网娱乐以防止它们成为一个潜在的危险。然而,这种承担是有风险性的。其他的免疫乐动体育体育官网娱乐——特异性杀伤乐动体育体育官网娱乐,也被称为CD8 + T乐动体育体育官网娱乐,响应于病毒感染时不断地繁殖和变得成熟,也可以表现出应激症状,从而可能终结在NK乐动体育体育官网娱乐的名单上。干扰素伪装免疫乐动体育体育官网娱乐免疫生物学教授Annette Oxenius的研究小组现在发现,是什么阻止nk乐动体育体育官网娱乐杀死免疫系统的“来自于其他部门的同事”:健康CD8 +T乐动体育体育官网娱乐能够检测免疫信使物质1型干扰素,1型干扰素通过与这些免疫乐动体育体育官网娱乐的特定表面受体结合,从而隐藏它们的应激。换句话说,1型干扰素作为一种伪装斗篷使得免疫乐动体育体育官网娱乐不被NK乐动体育体育官网娱乐看见。如果T乐动体育体育官网娱乐缺乏1型干扰素的停泊位点,那么它们就会被NK乐动体育体育官网娱乐追杀直至灭绝。使用感染两种模型病毒的小鼠,研究人员发现,如果动物的CD8 +t乐动体育体育官网娱乐缺乏这些干扰素的受体,不仅NK乐动体育体育官网娱乐消除感染病毒的乐动体育体育官网娱乐,而且免疫乐动体育体育官网娱乐也被认为采取了行动,从而削弱了抗病毒的免疫反应。训练有素的乐动体育体育官网娱乐死亡信号研究人员使用CD8 + T乐动体育体育官网娱乐没有任何1型干扰素受体的小鼠探索工作机制是如何运作的,以及缺乏1型干扰素的CD8 + T乐动体育体育官网娱乐是如何耗尽NK乐动体育体育官网娱乐的。如果没有自然杀手的存在,尽管缺乏干扰素检测,但T乐动体育体育官网娱乐依然会增多,成熟和发育。此外,瑞士苏黎世联邦理工学院的免疫生物学家发现,这些无需传感器的T乐动体育体育官网娱乐逐渐形成其表面的“识别标签”,一旦与NK乐动体育体育官网娱乐接触,就会引发NK乐动体育体育官网娱乐的杀伤作用。因此,这些“应激标签”的表达通过干扰素结合以及通过T乐动体育体育官网娱乐上的干扰素受体发出信号被抑制。如果由于受体的缺乏而阻止了信号的传输,那么乐动体育体育官网娱乐会大量表达这些应激分子。自身免疫性疾病的机制?到目前为止,尚不清楚人类是否具有相同的机制。然而,人类免疫系统用来保护T乐动体育体育官网娱乐避免NK乐动体育体育官网娱乐攻击的基本过程很可能是类似的。在一方面,研究人员现在揭示应激T乐动体育体育官网娱乐需要保护自己免受NK乐动体育体育官网娱乐攻击的机制。另一方面,这项发现形成了新的假设。例如,可以想到的是,缺乏干扰素受体的T乐动体育体育官网娱乐活化显示出它们为“应激的”,并因此杀死了。自身免疫反应性T乐动体育体育官网娱乐的活化过程中可能会出现这样的情况,例如,它通常发生在不存在高浓度的1型干扰素。Oxenius和她的团队有很浓厚的兴趣将在未来几年内测试这些令人兴奋的假设。原文摘要:Type I Interferons Protect T Cells againstNK Cell Attack Mediated by the Activating Receptor NCR1Josh Crouse, Gregor Bedenikovic, MelanieWiesel, Mark Ibberson, Ioannis Xenarios, Dorothee Von Laer, Ulrich Kalinke,Eric Vivier,Stipan Jonjic, Annette OxeniusDirect type I interferon (IFN) signaling onT cells is necessary for the proper expansion, differentiation, and survival ofresponding T cells following infection with viruses prominently inducing type IIFN. The reasons for the abortive response of T cells lacking the type I IFNreceptor (Ifnar1?/?) remain unclear. We report here thatIfnar1?/? T cells werehighly susceptible to natural killer (NK) cell-mediated killing in aperforin-dependent manner. Depletion of NK cells prior to lymphocyticchoriomeningitis virus (LCMV) infection completely restored the early expansionof Ifnar1?/? T cells. Ifnar1?/? T cells had elevated expression of naturalcytotoxicity triggering receptor 1 (NCR1) ligands upon infection, rendering themtargets for NCR1 mediated NK cell attack. Thus, direct sensing of type I IFNsby T cells protects them from NK cell killing by regulating the expression ofNCR1 ligands, thereby revealing a mechanism by which T cells can evade thepotent cytotoxic activity of NK活性测定编辑【中文名称】自然杀伤乐动体育体育官网娱乐活性测定【概述】自然杀伤乐动体育体育官网娱乐(NK)介导天然免疫应答,它不依赖抗体和补体,即能直接杀伤靶乐动体育体育官网娱乐,如肿瘤乐动体育体育官网娱乐或受病毒感染的乐动体育体育官网娱乐等;此外,尚有免疫调节功能,也参与移植排斥反应和某些自身免疫病的发生发展。【参考值】51Cr释放法:自然释放率<10%~15%;自然杀伤率为47.6%~76.8%;51Cr利用率为6.5%~47.8%。酶释放法:乐动体育体育官网娱乐毒指数为27.5%~52.5%。流式乐动体育体育官网娱乐术法为13.8%±5.9%。【临床意义】NK乐动体育体育官网娱乐活性可作为判断机体抗肿瘤和抗病毒感染的指标之一。在血液系统肿瘤、实体瘤、免疫缺陷病、艾滋病和某些病毒感染患者,NK活性减低;宿主抗移植物反应者,NK活性升高。其他相关编辑圣祖德儿童研究医院的坎帕纳博士等人在新一期《血液》杂志网络版上发表论文说,此前用自然杀伤乐动体育体育官网娱乐治疗白血病的研究进展不快,主要是因为自然杀伤乐动体育体育官网娱乐对白血病乐动体育体育官网娱乐不敏感,也难以在实验室大量培养,而他们在这两个方面都取得了进展。研究人员首先使用了含有各种免疫乐动体育体育官网娱乐的血样,将其与经过转基因处理的K562人类白血病乐动体育体育官网娱乐混合培养。这种白血病乐动体育体育官网娱乐经转基因处理后,表面带有“4-1BBL”和“IL-15”两种蛋白质。研究人员发现,转基因白血病乐动体育体育官网娱乐能刺激血样中自然杀伤乐动体育体育官网娱乐大量生长,其数量很快达到原先的1万倍,这使得自然杀伤乐动体育体育官网娱乐能提纯出来。此后,研究人员对自然杀伤乐动体育体育官网娱乐进行转基因处理,使其表面生成能识别白血病乐动体育体育官网娱乐的受体蛋白。这种受体蛋白能与白血病乐动体育体育官网娱乐表面的蛋白质“CD19”结合,促使自然杀伤乐动体育体育官网娱乐溶解白血病乐动体育体育官网娱乐。坎帕纳等人在论文中说,他们的方法能从少量血样中培养大量自然杀伤乐动体育体育官网娱乐,从而使自然杀伤乐动体育体育官网娱乐能实际应用于白血病治疗,这尤其适用于接受骨髓移植治疗的白血病患者。医生可以用骨髓捐献者的血样大量培养转基因自然杀伤乐动体育体育官网娱乐,然后在移植手术后注射到接受骨髓移植的患者体内,消灭残余的白血病乐动体育体育官网娱乐。研究人员说,他们将很快对患有急性淋巴性白血病的儿童进行临床试验。如果试验显示积极效果,这种方法会成为白血病治疗的“利器”之一。
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